En 1552, Henri II, roi des français se lance à l'assaut de la péninsule italienne et compte tenu de la position géographique de la Corse, celle-ci se trouve embarquée dans la tourmente.

En 1553, les troupes du roi menées par un colonel corse Sampieru Corsu, s'emparent de Bastia, Corti, Ajacciu et Calvi. Quelques jours suffisent à faire de la Corse une terre française. Le colonel restera une figure emblématique de la lutte contre le joug génois. Sa popularité ne suffira cependant pas à sauver la victoire française. Par le traité du Cateau-Cambrésis, en avril 1559, la France rend la Corse aux Génois. Les Corses retrouvent donc leur ennemi de toujours.

La tentative de reconquête de l'île par Sampieru Corsu en 1564, pourtant bien commencée, ne sera qu'un espoir de courte durée. En 1567, au cours d'un combat, il tombera dans une embuscade et sera tué. Sa tête sera exposée par les Génois à Ajacciu. De 1569 à 1729, Gênes exercera sur la Corse un pouvoir absolu.